Complexul factor VII – Factor von Willebrand

Boala a fost descrisa in 1926 de von Willebrand la o serie de familii, in insulele din Marea Baltica. Este cel mai frecvent sindrom hemoragipar ereditar (1 caz la 8000 – 10000 indivizi sanatosi). Factorul von Willebrand este o glicoproteina prezenta in plasma, formata din multimeri heterogeni cu greutatea moleculara foarte diferita, intre 400000 si 20 milioane. Precursorul factorului von Willebrand este secretat de celula endoteliala si de megacariocite. Functiile factorului von Willebrand sunt:

• favorizeaza adeziunea trombocitelor la zona subendoteliala a vasului
• este purtatorul plasmatic pentru factorul VIII, 1 molecula de factor VIII fiind asociata cu 1000 de subunitati de factor von Willebrand. Concentraţia plasmatica a factorului von Willebrand este de 10 mg/litru.

Factorul von Willebrand prezinta la nivelul moleculei sale 2 situsuri de legare: unul pentru colagenul din structura subendoteliala, celalalt pentru atasarea de un receptor specific de pe membrana trombocitului. Natura genetica a acestui defect este astazi cunoscuta. Modul de transmitere este autosomal dominant, gena implicata fiind situata pe cromozomul 12. Anomaliile factorului von Willebrand pot fi cantitative dar si calitative. Diagnosticul bolii von Willebrand se pune pe o combinatie de teste:

• timp de sangerare prelugit
• reducerea concentratiei plasmatice a factorului von Willebrand
• absenta agregarii trombocitelor în prezenta antibioticului ristocetina
• reducerea activitatii coagulante a factorului VIII.

Timpul de sangerare prelungit o diferentiaza de hemofilia A si B.Boala von Willebrand cu incidenta crescuta in populatie se poate manifesta si la femei si la barbati. Manifestarile clinice variaza cu tipul de boala; ele pot fi usoare sau severe. In general sunt prezente sangerarile spontane la nivelul mucoaselor, mai rar la nivelul tegumentelor si nu se descriu hemartroze ca in cazul hemofiliilor. Hemoragia este repetata, uneori severa si conduce la anemie feripriva. Medicatia contraceptiva poate creste nivelul plasmatic al factorului von Willebrand. Este recunoscut faptul ca traume minore (extractii dentare) pot induce sangerari prelungite. In formele homozigote de boala, intraoperator, pacientul sau pacienta poate sangera prelungit. Mama cu deficienta de factor von Willebrand sangereaza la nastere si post partum. Acest fapt atrage atentia pacientei si medicului, iar o simpla determinare de timp de sangerare care este prelungit, în prezenta unui TPT nomal si a unui timp Quick normal poate confirma o boala von Willebrand forma medie. Astazi, datorita analizei prin teste speciale se pot diferentia mai multe forme de boala: tipul I, tipul II A,B,C, si tipul III. Aceasta diferentiere are la baza: determinarea factorului VIII (atasat de suprafata factorului von Willebrand), determinarea configuratiei multimerilor din compozitia factorului von Willebrand (de greutate mare, medie sau mica), determinarea componentei antigenice a factorului von Willebrand si determinarea cofactorului pentru ristocetina.

In timpul I de boala von Willebrand sunt reduse toate aceste segmente care compun complexul factor VIII - factor von Willebrand; factorul VIII, factorul von Willebrand indiferent de greutatea multimerilor, cofactorul ristocetina si componenta antigenica Tipul I este cea mai comuna froma de manifestare a bolii. Componentele complexului sunt normale functional, dar reduse cantitativ.

In tipul II A, in structura factorului von Willebrand lipsesc multimerii de greutate mare si medie ca si cofactorul pentru ristocetina. Curba de agregare in prezenta ristocetinei lipseste. Factorul VIII si componenta antigenica pot fi normale sau scazute.

In tipul II B lipsesc atat multimerii cu greutate moleculara foarte mare cat si bratul antigenic, dar cofactorul pentru ristocetina este prezent ai apare curba de agregare a trombocitelor in prezenta ristocetinei. Factorul VIII poate fi normal sau scazut.

In tipul II C lipsesc multimerii cu greutate mare, bratul antigenic si cofactorul pentru ristocetina. Factorul VIII poate fi normal sau scazut. Multimerii prezenti au defect calitativ.

In tipul III exista o profunda reducere a factroului VIII, a multimerilor din factorul von Willebrand, a antigenului si a cofactorului pentru ristocetina. Tipul III constituie o forma severa, homozigota, nivelele acestor factori fiind sub 10%. 

Tratament

Exista doua opinii: Una este aceea de a folosi concentrat de factor VII, factor von Willebrand. El se administreaza pre-, intra- si post-operator. Este folosit rapid de purtatorii acestui defect congenital de coagulare (1 infuzie pe zi).            A doua optiune terapeutica este administrarea de Desmopresin (1-desemino-8-D-arginin-vasopresina), un analog al vasopresinei, care poate creste nivelul plasmatic de factor von Willebrand si este foarte indicat în tipul I de boala. Este folosit cu precautie in tipul II B (provoaca tromboze prin agregare de trombocite) si este ineficient în tipul III homozigot. Factorul von Willebrand poate fi absorbit pe suprafata unor celule tomorale, fapt demonstrat în macroglobulinemia. Waldenström si în tumora Willms.  Si în boala Willebrand ca si in hemofilia de tip A exista posibilitatea unui procent mare (50%) de aparitie a anticoprpilor antifactor von Willebrand. In aceste conditii se indica corticoterapia: 40 mg/zi x 6 saptamani.

Exista si cazuri dobandite de boala von Willebrand determinate fie prin anticorpi antifactor Willebrand la politransfuzati, fie prin tumori limfoide sau tumora Willms care absorb selectiv la suprafata lor multimerii factorului von Willebrand. Nu exista un tratament specific; este necesar controlul afectiunii de baza.